2020年5月11日，药物化学领域顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在线发表了胡天惠教授团队与化学化工学院张延东教授团队关于创新黄连素衍生物的合作研究成果。黄连素是从黄连、黄柏等传统中药中提取的单体化合物，常用于治疗痢疾及其它消化道感染。近年来，黄连素的抗心律失常、调控能量代谢、降血糖血脂和抗癌等多重功效使其成为一个“明星”中药单体化合物。尽管黄连素具有很好的安全性，但其抗癌作用在临床应用上仍具有许多局限性，包括抗癌活性低、溶解度和生物利用度低等。然而，由于黄连素的分子靶点不清楚，以往对黄连素的改造比较盲目和随机，并未取得较好的进展。胡天惠教授研究团队长期从事黄连素抗肠癌机制的研究，并首次发现视黄醇X受体a（RXRa）是黄连素的细胞内靶点（Oncogene 2017, 36: 6906-6918）。而张延东教授团队近些年在活性天然产物全合成领域取得一系列重要进展（https://zhanglab.xmu.edu.cn/publications/）。在上述研究基础上，胡天惠团队与张延东团队紧密合作、优势互补，针对黄连素与RXRa的结合模式，运用结构生物学方法和全合成相结合，设计合成了多种黄连素衍生物，并开展了构效关系分析。发现黄连素衍生物B-12在结合并激活RXRa、抗肠癌活性、溶解度和生物利用度方面均明显优于黄连素，且保留了黄连素的肿瘤选择性和低毒副作用，具有很好的临床转化前景。
研究团队首先根据黄连素与RXRa的结合特点，对黄连素的C2、C3、C9、C10、C11和C12位点进行了甲氧或亚甲二氧基团的替换设计，运用全合成方法合成了15种黄连素衍生物，并运用结构生物学和细胞分子生物学方法做深入的构效关系分析，从中筛选出了五个优于黄连素的衍生物，以B-12为最优。B-12在结合并激活其靶点RXRa、通过RXRa介导抑制b-catenin信号通路和结肠癌细胞生长等方面都显著优于黄连素。此外，药代动力学、毒理学和肿瘤选择性研究表明B-12的生物利用度比黄连素高26倍，且B-12具有与黄连素相当的低毒副作用和高肿瘤选择性。因此，B-12是一个具有更高抗肠癌活性、更好生物利用度、且具有高肿瘤选择性和低毒副作用的优秀黄连素衍生物。值得注意的是，传统的靶向RXRa的药物如9-cis-RA，Bexarotene，虽然已经在临床上用于治疗一些疾病，但由于会引起高脂血症(血清甘油三酯和血清总胆固醇升高)，高钙血症和肝肿大等严重的副作用而限制了进一步的临床应用。而B-12作为新的靶向RXRa的药物，并没有检测到传统RXRa药物引起的不良副作用，并且治疗后对小鼠也没有明显的肝肾毒性。这使其有希望成为新的临床上靶向RXRa治疗相关疾病的药物。该研究也为结构生物学指导黄连素衍生物药物设计提供了理论基础。
在这项研究中，胡天惠教授与张延东教授分别利用各自团队的优势，既有明确的分工，又有紧密的合作。这种跨学科联合攻关模式为项目的完成奠定了良好的基础。项目得到了国家自然科学基金委促进海峡两岸科技合作联合基金重点项目、面上项目和福建省自然科学基金的支持。本论文的通讯作者为医学院占艳艳副教授、张延东教授和胡天惠教授。医学院博士生徐贝贝和化学化工学院博士生江训金为共同第一作者。
参考文献
Beibei Xu, Xunjin Jiang, Jing Xiong, Jun Lan, Yuan Tian, Linhai Zhong, Xinquan Wang, Ning Xu, Hanwei Cao, Wenqing Zhang, Hao Zhang, Xiaoting Hong, Yan-yan Zhan*, Yandong Zhang*, and Tianhui Hu*. Structure–Activity Relationship Study Enables the Discovery of a Novel Berberine Analogue as the RXRα Activator to Inhibit Colon Cancer. J. Med. Chem. 2020. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00088