Nature Biotechnology | 46天!深度学习加速DDR1激酶抑制剂研发

新药研发通常需要耗费大量的资源，时间跨度10-20年，费用大约5亿美元到26亿美元。有望通过人工智来促进先导化合物发现来加速药物研发并降低成本。Discoidin domain receptor 1 (DDR1)是一种由胶原激活的促炎酪氨酸激酶受体，在上皮细胞中表达并参与纤维化。为了寻找到潜在的DDR1抑制剂，研究人员们开发了一种机器学习算法，用于设计新药分子。药物研发人工智能公司Insilico Medicine与药明康德联合在Nature Biotechnology报道了基于人工智能设计DDR1抑制剂的成功案例，并开源了相关代码。

从靶点选择到活性分子筛选和验证，总时长耗费46天，信息收集以及数据整理7天，建立深度学习模型12天，优化2天，合成以及动物实验25天。

图1.  基于深度学习的DDR1抑制剂发现的工作流

图片来源Nature

首先，使用六个数据集来构建模型：（1）来自ZINC数据集的抑制剂，（2）已知的DDR1激酶抑制剂，（3）常用激酶抑制剂（阳性组），（4）非激酶抑制剂作用分子（阴性组），（5）制药公司的生物活性分子的专利数据（6）DDR1抑制剂的三维（3D）结构。在过滤的ZINC数据库上预训练GENTRL（预训练），然后在DDR1和常见的激酶抑制剂数据集上进行训练。随后进入强化学习阶段。初期获得了30,000个输出结构后过滤除去带有结构警报或反应基团的分子，并通过聚类和多样性分析减少分子的化学空间维度。然后使用自组织映射和药效团模型，对生成结构进行评估。依据分子描述符以及RMSD，作者使用Sammon方法来评估剩余分子结构的分布。随后，为了进一步缩减范围，方便分析，随机选择了其中40个分子，来代表整体的化学空间和RMSD差异。在40个结构中，39个不属于任何已公布的专利或文章。其中6个被用于实验验证，IC50值处于10-10000nM范围以内。随后，Compound1被用于动物实验，展现出了良好的药代效果，使用了分子对接来模拟Compound1在化合物口袋中的相互作用模式并对其进行分析。

图2.  化合物药代性质及其模拟研究。a) 化合物1的药物代谢性质。b）化合物1,3,5与药效团模型的匹配。c）化合物1与DDR1分子对接的结合模式

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