先睹为快
作者单位
大连理工大学杨永亮，大连化学物理研究所李国辉，四川大学Qingxiang Sun
蛋白靶点
Exportin-1（CRM1）
计算方法
共价对接，ADMET及类药性计算
筛选化合物库
虚拟组合库
计算流程
磺胺噻吩（LFS-01）是CRM1的天然拮抗剂，LFS-01引入苯环得到LFS-06，并基于LFS-06的苯环生成由2025个在苯环上具有双取代基的分子组成虚拟组合库。使用Discovery Studio从组合库中筛选出了具有良好ADME/T性质和类药性的前100个分子，随后采用共价对接来预测类似分子与CRM1的共价结合，最后根据对接结合能、类药性，ADME/T、溶解性和易合成性从15个类似分子中选择LFS-829进行合成。
Exportin-1（也称为CRM1）在自身免疫性疾病中发挥重要作用，并已成为结肠炎的潜在治疗靶标。磺胺噻吩（LFS-01）是CRM1的天然拮抗剂，LFS-01的异氰酸酯基团可以通过共价键与CRM1结合。通过口服LFS-01可以逆转模型小鼠的结肠炎。本文通过基于结构的药物设计，发现了一种新的基于LFS-01的有效拮抗剂LFS-829，并评估其在结肠炎模型中的功效。
首先，为了增加与CRM1的NES结合位点的非共价相互作用，在LFS-01的母体结构的亚砜部分旁边接了一个苯环得到化合物LFS-06。通过基于细胞的表型核输出功能试验测定的IC50值为1.5 µM，比LFS-01的值高3倍。为了提高活性和类药性，接下来对LFS-06的骨架进行优化，基于LFS-06的苯环生成了一个虚拟组合库。该库由2025个在苯环上具有双取代基的分子组成。此外，使用Discovery Studio中的类药性以及ADME/ T计算模块，从组合库中筛选出了具有良好ADME/T和类药性的前100个分子。随后采用共价对接来预测分子与CRM1的共价结合。最后从结合能、类药性，ADME/T、溶解性和易合成性等方面，从前15个分子中选择LFS-829进行合成。
图1.小分子拮抗剂LFS-829的发现方案
图片来源JMC
LFS-829与CRM1晶体复合物结构清楚地表明，LFS-829与位于CRM1的NES结合裂隙中的Cys539的硫原子形成共价键，类似于现有的CRM1抑制剂KPT-33011。二三氟甲基-苯基部分很好地结合了由Ile555，Met556，Thr575，Val576，Lys579和Leu580形成的CRM1的NES结合缝隙中的一个子口袋。两个三氟甲基取代基与Leu536，Lys548，Lys579和Leu580形成牢固的氢键。此外，LFS-829的苯环与Phe583和Phe572形成疏水接触。此共晶体结构为CRM1的NES结合裂隙中LFS-829与Cys539的特异性和共价结合提供了坚实的结构基础。
后续结肠炎老鼠模型体内动物实验也显示，LFS-829能明显逆转结肠炎的病理变化，毒性试验也显示化合物具有很低的心脏和急性毒性。总结，基于结构的药物设计发现的LFS-829是一种很有前途的新候选化合物，并且有望在结肠炎治疗的未来中扮演重要角色。
图2. 与CRM1结合的化合物LFS-829的晶体结构
图片来源JMC
参考文献
Small-molecule antagonist targeting exportin-1 via rational structure-based discovery.(2020) J. Med. Chem., Xibao Tian, Jiali Gao, Meishuo Liu, Yuqin Lei, Fangjun Wang, Jin Chen, Peng Chu, Jiujiao gao, Feida Long, Minzhi Liang, Xiangyu Long, Huiying Chu, Cuixia Liu, Xueliang Li, Qingxiang Sun, Guohui Li, and Yongliang Yang DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01663