本文授权转载自生辉（ID：SciPhi）
上周，一家由“AI 女神”Daphne Koller 博士创办的药物发现初创公司 insitro 宣布完成了 1.43 亿美元的 B 轮融资。这家公司结合了先进的 AI 和 ML 技术以及独特的数据集，在预测候选药物方面表现出色。去年，insitro 还与 Gilead 签下了高达 10 亿美元的合作协议。
此轮融资由世界顶级风投机构 Andreessen Horowitz 牵头，参投方还包括 ARCH、GV、BlackRock、Foresite、Third Rock 、Casdin 等等，阵容极为豪华，药明康德也是其中重要的参投方之一。
Daphne Koller 博士是以色列裔美国人，是斯坦福大学计算机科学教授，也是麦克阿瑟奖学金获得者。 她是在线教育平台 Coursera 的创始人之一。其研究领域是 AI 及其在生物医学领域的应用
（来源：insitro）
insitro 是药明康德在 AI 药物研发领域投资的第六家公司。作为国内 CRO 领域的龙头，药明康德对能助力药物研发效率的技术格外关注，这也是其近年在 AI 药物研发领域比较活跃的原因。
药明康德投资的六家 AI 药物研发公司
（来源：根据 PitchBook 公开资料整理）
到 2024 年，AI 药物研发的市场规模预计将达到 200 亿美元。此前，医药领域咨询公司 L.E.K. 在去年对制药行业高管进行了调查。结果显示，在未来 5-10 年内，AI 将成为药企运营模式中的标准配置。由于大部分 AI 技术供应商尚处在初创阶段，目前也没有成功的商业案例用来借鉴，所以对于药企或者投资者来说，按照什么节奏、如何布局 AI 战略成为一项复杂而艰难的工作。
药明康德的 AI 药物研发投资逻辑或许能带给行业一些借鉴和启示。
偏好技术型的初创公司
药明康德投资的六家 AI 药物研发公司均创立于国外，目前总部位于中国的 Insilico Medicine（以下简称“Insilico”）也是在美国成立，在去年才将总部搬到了中国，药明康德在其迁移总部的决定中起到了很大的影响。
六家 AI 药物研发公司的具体信息
（来源：根据 PitchBook 公开资料整理）
Insilico 是少有的能把 AI 渗透到从靶点发现到临床预测每一个产业环节的公司，也是众多同行眼中最具竞争力的公司之一，被 CB Insights、McKinsey、Frost & Sullivan 评为全球顶尖 AI 药物发现公司之一。
药明康德领投了 Insilico 的 A 轮，后来加入的投资者包括启明创投、斯道资本、百度风投、礼来亚洲等等。
Engine Biosciences 的团队出身 MIT，团队的多篇论文发表在 Science、Cell、Nature Biotechnology、Nature Methods、PNAS 上，学术积累深厚。该公司的技术目前已应用于四个领域：药物重定位，将已知药物应用于新的适应症；发现新靶点，确定疾病的生物因素；精准治疗，支持基于病人特殊基因构成的独特治疗；途径分析。
另一家被药明康德投资了的 AI 公司是位于美国南旧金山的 Verge Genomics。该公司的优势在于建立了一个全面的数据集，便于在疾病理解、机器学习和 AI 方面进行研究。重要的是，Verge 完整的药物开发方法将患者数据与动物模型进行比对，以确保使用适当的转化研究。Verge 首席执行官 Alice Zhang 因 “使用机器学习来识别帕金森症和阿尔兹海默症的新疗法” 而入选 2018 年 MIT TR35。
在美国硅谷的 Strateos 由 Transcriptic 和 3Scan 合并而来，Transcriptic 开发了第一个用于按需选取（on-demand）生命科学研究的机器人云实验室平台，3Scan 则将自动化、机器学习和计算机视觉相结合，从组织样本中提取空间数据并创建详细的 3D 表示形式，并对复杂的解剖结构进行定量分析。因此，Strateos 可以将化学、生物学和组织分析自动化到闭环机器人实验室中，以加速药物发现。
总部位于纽约的 Schrödinger 的优势在于基于物理的计算药物设计与 AI 和 ML 的结合。Schrödinger 的平台为早期药物发现提供更快的先导物识别、性质预测和大规模分子评估。2019 年，药明康德与比尔和梅林达•盖茨基金会信托基金(Bill and Melinda Gates Foundation Trust)共同主导了 pre-IPO 轮融资。Schrödinger 已于今年在纳斯达克上市，目前估值 43 亿美元。
（来源：The Chemical Engineer）
从投资偏好来看，药明康德更偏重于早期，喜好有技术大牛或者交叉背景大牛加持的、技术应用较为完整且偏上游的技术驱动型初创，对有华人背景的公司也比较喜爱。
与 VC 巨头一起投是药明康德投资 AI 药物研发公司的另一个特点，在投资回报率角度，与顶级风投机构合投在某种程度上是一种保证；在项目角度，也是对被投公司技术专业性的背书。
布局药物研发全链条
在国内甚至在亚洲，目前还没有其他投资机构在 AI 药物研发领域建立起与药明康德类似的全面投资组合。药明康德的被投企业覆盖了药物发现过程的各个关键环节。
药明康德专注于药物发现过程各个关键环节的一流 AI 公司
（来源：生辉）
AI 具有利用大数据集解析和训练以产生新颖见解的能力，适用于药物发现的多个方面，例如靶标识别、高通量筛选和用于临床试验的生物标记物发现。利用 AI 的重要意义是可以减少发现先导化合物的时间和成本，并减少后期临床试验失败的风险。学术团体、风投支持的 AI 商业公司已经验证了这一点。例如，药明康德和 Insilico 展示了在 23 天内即可选择靶标并生成先导化合物的能力，而行业基准为 11 个月。药明康德和 Insilico 合作发表的论文认为，AI 具有降低成本，提高研发生产率和效率的潜力。
靶标的识别和验证：现代药物发现工作通常从一个基本假设开始，即特定的生物靶点是否参与了特定疾病的发病机制。如果存在经过临床验证的靶标，研究人员可以通过使用高通量筛选方法来进行苗头化合物发现。而为了确定新的靶标，体外和体内的敲入 / 敲除模型通常作为一种传统手段，用来识别针对特定疾病的新靶点。
AI 有潜力通过深入探索不断发展的基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据来预测新的治疗靶标，从而填补目前对遗传靶标及其与疾病结果关系的理解的空白。靶标识别方面的改进对药厂和生物技术公司至关重要，因为它仍然是研发过程中具有挑战性的一步。
高通量筛选（HTS）和先导化合物鉴定：为了找到能够调节靶标的化合物，HTS 已成为药物开发行业中筛选苗头化合物的标准方法。该方法通常以高通量形式在生化或细胞基础上的进行检测，测试大型小分子文库（大约一百万个化合物）。尽管该方法已经成功地开发了几种已获批准的药物，但该方法仍存在局限性，主要原因是：首先，基于具体所选靶标，筛选设置可能会在技术上具有挑战性；其次，耗时，因为筛选通常需要对各种参数（例如效价、生物利用度等）进行进一步优化。此外，行业中大多数筛选库可能只包括了理论上可用的各种化学结构的一小部分，大多数小分子化合物库可能只有 10^3 数量级的化学型。
这些局限性使得各种学术和行业机构开始探索 AI 对小分子进行虚拟筛选。大多数采用的方法是在小分子库、相关靶标及其他数据上训练 AI 算法，从而能够找到可以结合特定靶标的相似分子或新分子，从而提供新的苗头化合物或先导化合物以供进一步开发。
用于临床试验的生物标记物发现：设计成功的临床研究的关键一环是招募正确的患者群体。因此，药物发现行业致力于发现和开发生物标记物及与之相关的诊断方法，从而能够识别出对治疗响应最佳的患者。然而，鉴于临床前数据源会产生大量数据，生物标记物的发现通常不是一个简单的过程。
与靶标识别和药物筛选非常相似，临床生物标记物开发也可从 ML 方法中受益。将 ML 方法应用于临床前数据可以识别潜在的生物标记物，然后可以由其他临床前和临床数据对其进行验证。一旦通过验证，该生物标记物可在临床研究中用于识别患者，甚至为疗法提供新的潜在适应症。
不过，业内人士告诉生辉，尽管将 AI 应用到药物发现的潜在益处巨大，但在利用该方法获得新药批准之前，还需要解决以下问题：
（1）确定哪些研发环节最适合应用 AI；
（2）药企、生物技术企业之间的数据共享和协作，以提高 AI 能力；
（3）关于如何评估 AI 识别的药物靶标或生物标记物的监管透明度；
（4）用于训练 AI 的患者数据的隐私性。
Win-Win
与大多数风投不一样的地方在于，药明康德自己有药物生产能力和计算机辅助药物设计开发团队。所以抛开投资回报以外，药明康德还可以通过和这些公司的合作，进一步提升自身赋能新药研发的能力。
药明康德和被投公司之间的合作方式多种多样。比如，药明康德和 Schrödinger 合资成立了 Faxian Therapeutics，新公司可以将药明康德的先导化合物优化服务与 Schrödinger 的药物设计软件平台相结合，加速新药发现。“我们对 Schrödinger 持续以新颖独特的方式推动新药研发创新倍加赞赏，”药明康德董事长兼首席执行官李革博士说，“我们希望这轮投资能够助力 Schrödinger 为提高新药发现的效率和新药研发的成功率做努力，加速为全球病患带来更多创新药物和疗法，满足更多重大疾病的为满足临床需求。”
药明康德于 2019 年和 Insilico 开发了一种 ML 模型，用于从头设计 DDR1 蛋白（一种与纤维化等疾病有关的激酶）的小分子抑制剂。ML 模型在许多数据上进行了训练，包括一个大型小分子库、已知的 DDR1 抑制剂、靶向非激酶的分子、制药公司拥有的生物活性分子的专利数据以及 DDR1 抑制剂的 3D 结构等。从初筛发现的 3 万个小分子，到筛选出用于实验验证 6 个化合物，最终有 2 个在细胞检测中得到验证，其中 1 个在小鼠身上表现出了良好的药代动力学特性。
最值得注意的是，从靶标选择、模型建立和训练到筛选出 6 个先导化合物所花费的时间只有 23 天。相比之下，目前先导化合物发现耗时的行业基准为 11 个月。
上述模型筛选化合物的工作流程和时间表
（来源：Nature Biotechnology）
反向来看，这些 AI 公司能从药明康德获得什么？
鉴于药物开发行业的需求未得到满足，数家 AI 公司正在寻求开发能够促进药物发现过程中一个或多个步骤的技术，并将其商业化。作为全球最大的药物研发 CRO 公司之一，药明康德的平台可以使这些公司能够最大程度地发挥其技术潜力。
而 Insilico 的首席执行官 Alex Zhavoronkov 博士此前在接受生辉采访时曾说，它从药明康德获得的远不只是资金或者实验室，作为世界第二大医药市场的中国市场资源才是 AI 药物研发企业真正需要的。
国内一系列行业发展及改革新政迫使药企从营销驱动转向技术驱动。尤其近些年，以百济神州、复宏汉霖为代表的一批中国药企正在通过加速转型逐渐加入到国际化的市场竞争中。中国市场潜在规模巨大，国内各大制药公司向创新药研发的倾斜等等宏观因素和产业趋势使得中国市场对于 AI 公司来说是不可错过的机会之地。
2017 年 Nature Reviews Drug Discovery 刊登的一篇分析文章，题目为《中国生物制药开始 “供给” 全球药物管线》
（来源：Nature）
目前，国内不乏受资本宠爱且有一定规模的 AI 药物研发公司，比如晶泰科技；也有一些从高校或者研究院孵化出来的学术气息较浓的初创公司，比如深度智耀、英飞智药、寻百汇等。
尽管国内外对于 AI 用于药物研发的探索都尚未成熟，但从大药企订单数量及营收方面推断，国内公司还无法与 Insilico、Atomwise、Exscientia 明星公司并驾齐驱。高质量的数据积累、交叉型人才及经验的缺乏是造成这一现象的根本原因。
相比于跨国药企，国内多数药企对于 AI 的接受程度似乎更为保守。仿制药模式转型到借助 AI 等新技术研发创新药，对于药企来说，这需要一个了解和判断的过程。
与药明康德合作，可以帮助 AI 公司，尤其是国外的 AI 公司，深入了解国内药企的想法和隐忧。这对于像 Insilico 这样极为重视中国市场的公司来说是一大助益。
参考：
Alex Zhavoronkov et al., (2019), Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors, Nature Biotechnology, DOI:
https://doi.org/10.1038/s41587-019-0224-x
https://www.nature.com/articles/nrd.2017.94