先睹为快
靶点
病原菌，超级细菌
模型训练库
FDA数据库(1760个分子)
天然产物（800个分子）
筛选库
药物库：Drug Repurposing Hub（6111）
实体库：ZINC15（~1亿类抗生素分子）
计算方法
有向消息传递的深度神经网络（Directed message passing neural network）
计算软件
RDKit, Chemprop
计算流程
作者首先利用药物库和天然产物构建了一个训练集（2335个分子），并根据对大肠杆菌的抑制活性将化合物分为两类：hits或者non-hits。随后使用有向消息传递的深度神经网络训练模型，模型AUC值达到0.896。利用这个模型对药物库（Drug Repurposing Hub，6111）筛选发现具有广谱抗菌效应的新型抗生素halicin（糖尿病药物）。随后对ZINC15中约1亿类抗生素分子进行筛选，选择预测打分>0.8并且与已知抗生素相似度<0.4的23个化合物，测试发现8个至少对一种细菌有效，其中2个具有广谱抗菌效果。
有向消息传递深度神经网络
作者使用有向消息传递深度神经网络（directed-message passing neural network），直接从分子的图结构中预测分子特性，其中原子表示为节点，键表示为边界。作者重建了与每个化合物的SMILES字符串相对应的分子图。接下来，作者初始化了一个特征向量，基于单个原子和键的可计算特征：原子特征：原子序数，每个原子的键数，电荷，手性，氢键数，杂化，芳香性，原子量。键特征：键类型（单/双/三/芳香），共轭，环成员，立体化学。该模型应用了一系列消息传递步骤，在该步骤中，它将来自相邻原子的信息汇总并结合，以建立对局部化学的理解。经过固定数量的消息传递步骤后，对分子中学习到的单个特征进行求和，以生成整个分子的单个特征。这种特征化通过前馈神经网络进行馈送，输出预测值。作者使用分子是否抑制大肠杆菌生长作为分类标准，因此训练该模型输出0或者1来表示它对于输入分子的预测。
总结
作者使用深度学习构建了一个预测抗生素的筛选模型，特征向量使用有向消息传递深度神经网络构建，而后使用前馈神经网络进行训练，鉴别出Halicin具有潜在的抗菌活性，且与已知的抗生素结构差距较大，后期又进行了生物活性测试，在动物模型上，halicin疗效显著。后期又对ZINC数据库进行了预测，发现了8种与已知抗生素结构差别较大的分子。其中2中具有广谱抗菌效果。
图片来源：Cell
图片来源：Cell
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参考文献
Stokes, J.M., et al., A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery. Cell, 2020. 180(4): p. 688-702 e13. DOI: 10.1016/j.cell.2020.01.021