背景
神经退行性疾病是错误折叠的蛋白质在神经元中的缓慢积累的结果。这些疾病所涉及的蛋白质可能有所不同，但结果却是相似的。神经元因错误折叠的蛋白质的积累而死亡。
消除与神经退行性疾病相关的蛋白质是一种新兴的治疗方法。RNAi或CRISPR等生物工具可以实现这个目标，但其临床试验仍然十分具有挑战性。大热的PROTAC技术同样具有很大的潜力，但仅蛋白酶体无法有效降解比较大的蛋白或多聚体。而自噬作用存在于所有真核细胞中，利用自噬的能力降解靶蛋白的策略是可行的。
结果
复旦大学团队使用了高通量筛选技术，测试了3375种化合物，找到了2个Hits，并且根据其共有的结构基团，对相似的化合物进行检测，又发现了2个Hits。
在相关的体外，体内实验中，这四种化合物都显示出了良好的治疗效果。
图1. 对3375种化合物的筛
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图2. 筛选出的Hits
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小分子胶水化合物特异性将mHTT与LC3绑定，通过自噬作用，消除mHTT蛋白。
图3. 小分子胶水化合物作用示意图
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总结
作者提出了一种新的药物研发思路，利用自噬作用消除突变蛋白，从而达到治愈神经退行性疾病的效果。本文作者筛选出几种小分子胶水化合物，可以将mHTT蛋白与LC3蛋白相‘绑定’，达到特异性消除亨廷顿舞蹈症致病蛋白的目的，在体外以及体内的相关实验中都显示出了良好的效果。
编者按
小分子胶水化合物（ ATTEC，Autophagosome Tethering Compounds ），从药物研发上游来说，这是PROTAC之外的一种有力的工具，在未来的一段时间会成为主流工具，但如何挑选致病蛋白与化合物的结合位点，从而避免对正常蛋白产生影响就显得十分重要了。
参考文献：
[1] Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1722-1
[2] Selective clearance of mutant huntingtin protein. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-019-03243-7
